13. März 2020 – Eine positive Studienlage und aktuelle Leitlinienempfehlungen untermauern den Einsatz von Rivaroxaban (Xarelto^® bei kardialen und vaskulären Erkrankungen in den zugelassenen Indikationen. Die ESC-Leitlinie 2019 für die Behandlung von Patienten mit Diabetes, Prädiabetes und kardiovaskulären Erkrankungen bevorzugt für Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und Diabetes die nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) wie Rivaroxaban mit einer IA-Empfehlung.⁹ Rivaroxaban ist in diesem Patientenkollektiv sowohl in Subgruppenanalysen als auch in Real-World-Studien umfassend untersucht worden; es zeigte sich ein positives Nutzen-Risiko-Profil.^3,10 In der neuen ESC-Leitlinie zum chronischen Koronarsyndrom ist Rivaroxaban das einzige NOAK, das als Behandlungsoption zusätzlich zu ASS zur Langzeit-Sekundärprophylaxe bei Patienten mit hohem Ischämierisiko und ohne hohes Blutungsrisiko genannt wird.^11,a Für das Management von Lungenembolien gibt es ebenfalls Neuerungen: Bei Patienten mit niedrigem Risiko kann laut ESC-Leitlinien 2019 eine frühzeitige Krankenhausentlassung und ambulante Weiterbehandlung mit Rivaroxaban erwogen werden, sofern die häusliche Versorgung und Medikation sichergestellt sind.¹² Die Veröffentlichungen der Fachgesellschaften spiegeln damit die breite Evidenz zu den NOAK einschließlich Rivaroxaban wider und tragen dazu bei, dass die Patientenversorgung in Zukunft weiter optimiert wird.

VHF-Screening mit neuen Technologien
Nicht valvuläres Vorhofflimmern ist die häufigste klinisch relevante Herzrhythmusstörung. Die Diagnose eines nvVHF gestaltet sich jedoch oft schwierig. Verbesserungen könnten neue Technologien bringen. Dr. Gunther Claus, Melsungen, stellte in diesem Zusammenhang eine prospektive Studie vor, in der eine Photoplethysmographie der Fingerkuppe mit Hilfe einer Smartphone-Kamera nvVHF hochsensitiv und spezifisch nachweisen konnte.¹³

nvVHF: Rivaroxaban mit überzeugendem Nutzen bei Diabetes mit und ohne Niereninsuffizienz
Vor allem bei Patienten mit Diabetes mit und ohne chronischer Niereninsuffizienz könnten derartige Ansätze sehr hilfreich sein, so Claus, denn bei ihnen ist die Prävalenz des nvVHF gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöht.14 Zudem haben bis zu 40 % der nvVHF-Patienten Diabetes^15,16,17 und etwa 65 % eine eingeschränkte Nierenfunktion18. Das erhöht sowohl das Schlaganfallrisiko als auch das Risiko für Blutungen.^19,20,21 Claus zufolge ist der Nutzen einer Schlaganfall-Prophylaxe mit Rivaroxaban bei Patienten mit nvVHF und Diabetes gut belegt. Eine prospektive Subgruppenanalyse der ROCKET-AF-Studie weist darauf hin, dass Rivaroxaban bei Patienten mit und ohne Diabetes vergleichbar gut wirksam und sicher ist, und dass die Ergebnisse konsistent zu denen der Gesamtpopulation waren.¹⁰ Bei Patienten mit Diabetes, die randomisiert Rivaroxaban erhalten hatten, waren die Raten für den primären Wirksamkeitsendpunkt Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse mit denen für Patienten ohne Diabetes vergleichbar (p-Wert für Interaktionen = 0,53).¹⁰ Auch im primären Sicherheitsendpunkt schwere Blutungen und klinisch relevante, nicht schwere Blutungen wurden keine statistischen Unterschiede zwischen Rivaroxaban und Vitamin-K-Antagonist (VKA) bei diesen Patienten beobachtet.¹⁰Das Risiko für vaskulären Tod war in der Gruppe der Patienten, die Rivaroxaban erhalten hatten, im Vergleich zu Warfarin um 20 % niedriger (2,83 versus 3,65/100 Patientenjahre; HR 0,80; p-Wert für Interaktionen = 0,037b).¹⁰ Die insgesamt umfassende Datenlage zu NOAK bei nvVHF-Patienten mit Diabetes hat dazu geführt, dass die ESC-Leitlinien bei diesen Patienten NOAK vor VKA empfehlen.^9,19 In der deutschen Real-World-Studie RELOADED wurden erstmals Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban und dem in Deutschland gebräuchlichen VKA Phenprocoumon bei nvVHF-Patienten mit und ohne Nierenfunktionsstörungen verglichen.³ Bei vergleichbarer Wirksamkeit wies Rivaroxaban Sicherheitsvorteile auf. Gegenüber Phenprocoumon reduzierte sich das Risiko für terminales Nierenversagen bzw. Dialysepflicht in der Gesamtkohorte um zwei Drittel (HR 0,34; 95 %-KI 0,23 – 0,51), in der Kohorte der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sogar um nahezu drei Viertel (HR 0,27; 95 %-KI 0,16 – 0,43).3 Akutes Nierenversagen war in der Gesamtkohorte 19 % (HR 0,81; 95 %-KI 0,66 – 1,00) und in der renalen Gruppe 23 % niedriger (HR 0,77; 95 %-KI 0,58 – 1,01).³ Rivaroxaban senkte gegenüber dem VKA das Risiko für intrakranielle und tödliche Blutungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz deutlich (intrakranielle Blutungen: HR 0,62; 95 %-KI 0,38 – 1,01; tödliche Blutungen HR 0,63; 95 %-KI 0,42 – 0,95).³ Auch in der Diabetes-Subgruppe der RELOADED-Studie blieb die Nierenfunktion unter Rivaroxaban besser erhalten als unter VKA. In dieser Subgruppe senkte Rivaroxaban das Risiko für terminale Niereninsuffizienz bzw. Dialyse um 68 % (HR 0,32; 95 %-KI 0,19 – 0,53), das Risiko für akutes Nierenversagen um 28 % (HR 0,72; 95 %-KI 0,53 – 0,97).⁴ „Damit ist Rivaroxaban in der Schlaganfall-Prophylaxe bei nvVHF bei Patienten mit Diabetes mit und ohne Niereninsuffizienz eine gute Option“, schließt Claus.

KHK/pAVK: Rivaroxaban als einzige NOAK-Option
Nach der neuen ESC-Leitlinie zum chronischen Koronarsyndrom „sollte eine zweite antithrombotische Therapie zusätzlich zu Acetylsalicylsäure (ASS) erwogen werden, wenn Patienten ein hohes Ischämierisiko, aber kein hohes Blutungsrisiko haben“, erläutert Professor Dr. Johannes Ruef, Frankfurt.¹¹ Als einziges NOAK wird dafür Rivaroxaban als ASS-Kombinationspartner in einer Dosierung von zweimal täglich 2,5 mg empfohlen (IIa bei hohem Ischämierisikoc).¹¹ Die Empfehlung beruht auf der Phase-III-Studie COMPASS mit KHK- und pAVK-Patienten. Darin senkte Rivaroxaban in der vaskulären Dosierung zusätzlich zu 100 mg ASS pro Tag die Inzidenz schwerer kardiovaskulärer Ereignisse gegenüber der ASS-Monotherapie um 24 % (p < 0,001).⁵ In der COMPASSStudie konnte außerdem eine Reduktion der Gesamtsterblichkeit im Rivaroxaban-Arm um 18 % (3,4 % vs. 4,1 %; p = 0,01) nachgewiesen werden.⁵ Schwere Blutungen traten im Rivaroxaban-Arm häufiger auf (p < 0,001), nicht jedoch intrakranielle und tödliche Blutungen (p = 0,77 bzw. 0,32, sekundäre Sicherheitsendpunkte).⁵ „Zudem ereigneten sich schwere und gastrointestinale Blutungen hauptsächlich im ersten Jahr nach der Randomisierung, während das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Tod im Lauf der Zeit immer weiter zurückging“, so Ruef.²² Mit diesen Ergebnissen zur Mortalitätsreduktion und zur langanhaltenden Senkung kardiovaskulärer Ereignisse hebt sich Rivaroxaban plus ASS von bisherigen Studiendaten zur intensivierten Thrombozytenfuktionshemmung bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, wie z. B. Ticagrelor plus ASS ab. Für den PY12-Rezeptor-Antagonist konnte bei Patienten mit KHK kein Vorteil im Gesamtüberleben versus ASS allein nachgewiesen werden, und der zusätzliche inzidenzsenkende Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse versus ASS allein verlor sich schon innerhalb des ersten Behandlungsjahres.²³ Arterielle Thromben bestehen größtenteils aus Thrombozyten und Fibrin. Ein wichtiges Argument für die duale antithrombotische Therapie aus Rivaroxaban in vaskulärer Dosierung plus ASS ist daher, dass beide Wege, die zur Thrombusbildung führen, adressiert werden. Es ist deshalb folgerichtig, dass der Nutzen der dualen antithrombotischen Therapie mit steigendem kardiovaskulärem Risiko zunimmt. So wuchs die Zahl der schweren kardiovaskulären Ereignisse, die durch die antithrombotische Therapie verhindert wurden, von 23 pro 1.000 im Gesamtkollektiv der COMPASS-Studie über 31 in der Subgruppe mit Diabetes auf 60 in der Subgruppe mit polyvaskulärer Erkrankung.²⁴ Die aktuelle ESC/EASD-Leitlinie für die Behandlung von Patienten mit Diabetes, Prädiabetes und kardiovaskulären Erkrankungen trägt diesen Ergebnissen Rechnung. „Demnach kann die Kombination aus Rivaroxaban in vaskulärer Dosierung und ASS bei Hochrisikopatienten einen Nutzen für die Behandlung der KHK bieten. Bei Patienten mit Diabetes und chronisch symptomatischer pAVK der unteren Extremitäten ohne hohes Blutungsrisiko sollte sie in Erwägung gezogen werden“, sagt Ruef.⁹

Lungenembolie: ambulante Akutbehandlung mit Rivaroxaban möglich
„Die aktualisierte ESC-Leitlinie zur Antikoagulation nach einer Lungenembolie eröffnet die Möglichkeit, sorgfältig ausgewählte Patienten mit niedrigem Risiko frühzeitig zu entlassen und die Antikoagulation ambulant fortzusetzen“, berichtet Professor Dr. Christiane Tiefenbacher, Wesel.12 Voraussetzung ist ein PESI-Score von maximal 2 Punkten oder ein sPESI-Score von 0 oder das Nichtzutreffen aller sogenannten Hestia-Kriterien sowie der Ausschluss einer rechtsventrikulären Dysfunktion.¹² Diese Option wurde in der prospektiven, einarmigen Phase-IV-Studie HoT-PE erstmals mit einem NOAK untersucht.⁷ In der ersten Zwischenauswertung war der primäre Endpunkt – rezidivierende venöse Thromboembolien und tödliche Lungenembolien – unter Rivaroxaban sehr selten, bei 0,6 % trat eine Lungenembolie auf; rezidivierende tiefe Venenthrombosen und Todesfälle im Zusammenhang mit einer Lungenembolie wurden nicht beobachtet.7 Die Rate schwerer Blutungen war mit 1,2 % niedrig.⁷ Aufgrund dieser Daten wurde die Studie vorzeitig beendet. Generell empfiehlt die Leitlinie in der Akutphase nach einer Lungenembolie bei Patienten, die dafür infrage kommen, NOAK gegenüber VKA zu bevorzugen.¹² Die Antikoagulation sollte dann für mindestens drei Monate fortgesetzt werden.¹²

Klinischer Nutzen in der verlängerten Erhaltungstherapie
Eine verlängerte Therapie über sechs Monate hinaus ist gemäß der Leitlinie mit Rivaroxaban möglich.¹² Den klinischen Nutzen von Rivaroxaban vs. ASS in der verlängerten Erhaltungstherapie hat die Phase-III-Studie EINSTEIN CHOICE gezeigt. In der Studie erhielten Patienten wegen venöser Thromboembolien, die vorab für sechs oder zwölf Monate antikoaguliert worden waren, bis zu zwölf weitere Monate lang entweder einmal täglich 20 mg oder 10 mg Rivaroxaban oder einmal täglich 100 mg ASS.8 Symptomatische wiederkehrende VTE und ungeklärte Todesfälle, die möglicherweise auf eine Lungenembolie zurückzuführen waren, traten in beiden Rivaroxaban-Armen signifikant seltener auf (1,5 % 20 mg, 1,2 % 10 mg) als im ASS-Arm (4,4 %; p für beide Vergleiche < 0,001).8 Die Inzidenz schwerer Blutungen unterschied sich nicht signifikant voneinander, wobei die Studie jedoch nicht auf einen Vergleich der Rivaroxaban-Dosierungen untereinander ausgelegt war.⁸ Damit belegt die EINSTEINCHOICE-Studie sowohl den therapeutischen Nutzen der verlängerten Erhaltungstherapiemit Rivaroxaban im Vergleich zu ASS als auch das Niedrig-Dosis-Konzept mit 10 mg Rivaroxaban. Bei hohem Rezidivrisiko (z. B. komplizierte Komorbiditäten, aktive Krebserkrankung) besteht in der Regel eine klare Indikation für eine längerfristige Antikoagulation in der therapeutischen Dosis von einmal täglich 20 mg Rivaroxaban.⁸

Über Rivaroxaban (Xarelto^®)
Rivaroxaban ist unter den nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) das Medikament mit den meisten zugelassenen Indikationen. Rivaroxaban wird unter dem Markennamen Xarelto^® vermarktet. Im Bereich der venösen und arteriellen Thromboembolien (VAT) ist Xarelto^® in folgenden Indikationen zugelassen:

• Zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nvVHF und einem oder mehreren Risikofaktoren
• Zur Behandlung von Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen^(a)
• Zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) bei Erwachsenen
• Zur Prävention wiederkehrender LE und TVT bei Erwachsenen
• Zur Prävention von VTE bei erwachsenen Patienten nach elektiver Hüftgelenksersatzoperation
• Zur Prävention von VTE bei erwachsenen Patienten nach elektiver Kniegelenksersatzoperation
• Zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse nach akutem Koronarsyndrom bei Patienten mit erhöhten kardialen Biomarkern ohne vorherigen Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke in Kombination entweder mit ASS oder mit ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin
• Zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit KHK oder symptomatischer pAVK und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse in Kombination mit ASS

Über alle Indikationen hinweg ist Xarelto^® in mehr als 130 Ländern zugelassen, wobei der Zulassungsstatus von Land zu Land variieren kann. Rivaroxaban wurde von Bayer synthetisiert und wird gemeinsam mit Janssen Research & Development, LLC entwickelt. Xarelto^® wird außerhalb der USA von Bayer und innerhalb der USA von Janssen Pharmaceuticals, Inc. (einer Tochtergesellschaft von Johnson & Johnson) vermarktet. Gerinnungshemmende Arzneimittel sind hoch wirksame Medikamente, die zur Prävention oder Behandlung schwerer Erkrankungen und möglicherweise lebensbedrohlicher Krankheiten eingesetzt werden. Vor der Verschreibung eines Gerinnungshemmers sowie während der Fortführung der Therapie sollte der Arzt sorgfältig Nutzen und Risiko für den jeweiligen Patienten abwägen. Die verantwortungsvolle Anwendung von Xarelto^® hat eine hohe Priorität für Bayer, so dass das Unternehmen einen Leitfaden für Ärzte sowie einen Patientenratgeber zur Unterstützung der empfohlenen Praxis entwickelt hat.

Über Bayer
Bayer ist ein weltweit tätiges Unternehmen mit Kernkompetenzen auf den Life-Science-Gebieten Gesundheit und Ernährung. Mit seinen Produkten und Dienstleistungen will das Unternehmen den Menschen nützen, indem es zur Lösung grundlegender Herausforderungen einer stetig wachsenden und alternden Weltbevölkerung beiträgt. Gleichzeitig will der Konzern seine Ertragskraft steigern sowie Werte durch Innovation und Wachstum schaffen. Bayer bekennt sich zu den Prinzipien der Nachhaltigkeit und steht mit seiner Marke weltweit für Vertrauen, Zuverlässigkeit und Qualität. Im Geschäftsjahr 2019 erzielte der Konzern mit rund 104.000 Beschäftigten einen Umsatz von 43,5 Milliarden Euro. Die Investitionen beliefen sich auf 2,9 Milliarden Euro und die Ausgaben für Forschung und Entwicklung auf 5,3 Milliarden Euro. Weitere Informationen sind im Internet zu finden unter www.bayer.de Die Bayer Vital GmbH vertreibt die Arzneimittel der Divisionen Consumer Health und Pharmaceuticals sowie die Tierarzneimittel der Geschäftseinheit Animal Health in Deutschland. Mehr Informationen zur Bayer Vital GmbH finden Sie unter: www.gesundheit.bayer.de

Fachinformationen Xarelto^®
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a in einer Dosierung von 2 x 2,5 mg täglich plus 1 x täglich 75 bis 100 mg ASS Orale Antikoagulation bei kardialen und vaskulären Erkrankungen
(a) nicht empfohlen bei Patienten mit einer LE, die hämodynamisch instabil sind oder eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen
b Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt. In der Gesamtanalyse von ROCKET AF im Vergleich zu Warfarin keine signifikanten Unterschiede.
c Rivaroxaban ist indiziert zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) oder symptomatischer peripherer arterieller  Verschlusserkrankung (pAVK) und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse.